揭秘国内首个超分子自组装短肽新原料

“开创式创新”

作者简介：

张嘉恒，上海哈师大（北京）院长/博士生导师，杉海创新创始人。

参与及主持了自然科学基金、广东省科技创新战略专项、深圳市科创委学科布局项目、深圳市孔雀团队和上海市诺贝尔科学家实验室项目等多个研究课题。发表SCI论文200余篇，论文他引次数6000余次，H指数为45，申请专利200余项，授权专利90余项。

明天，给你们介绍下超分子智组装材料的全新研究进展，也就是自组装短肽，我们近来还领到了中国新原料备案。接出来，我将对这个原料进行简单介绍。

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超分子技术加速订制原料开发

首先回归到我们仍然在做的超分子方向，作为全球首个在化装品领域系统化推广超分子技术的企业，我十分荣幸看见这个技术被行业逐渐认可。

超分子技术拿过两次诺贝尔物理奖，一次在1987年，一次在2016年，这个技术在能源材料、工业催化、分离以及生物医药等方向上都得到了应用。我们十分有幸和2016年诺贝尔物理奖得主Jean-索维奇院士在上海创立了索维奇智能新材料实验室，院长是实验室的校长，我作为实验室的核心成员去推广这个技术，并在产业应用转化上做一些工作。

在超分子材料的开发上，我们构建了杉海创新自研超分子算法库，首先通过超分子材料结构的特点、关键团，给每一个母体的结构关键团打标签，通过计算机筛选去看不同的分子怎样配对，如何找主客体的结构，以及结构稳定性的估算方式。

同时，我们借助分子对接的技术，去筛选不同的超分子结构，以及它和皮肤靶向上具体蛋白的机理研究，也用急冻电镜的形式把估算数据沉淀出来。在超分子结晶与溶化机制预测上，构建了一套完整的算法，例如天然的低共熔溶剂，它的设计和提取效率的预测，也可以用这些技巧和估算化学软件去加速相关研制。

在经皮递送机制剖析上，我们也发表了好多文章，文章中加入了透皮机理的研究和模拟。如今，我们在自组装短肽的结构设计和功能预测上使用AI技术，产生了自组装短肽的肽库。

基于杉海创新自研超分子算法库，我们可以加速赋能订制原料开发，从机器学习、高通量筛选的方法去找寻分子络合物的最佳组合，通过计算机的方法去预测和剖析超分子产生后的性能，如稳定性、溶解度、生物借助度、生物功效、毒性等。所以，我们提出AI超分子材料研制平台，在这个平台里，可以去做订制原料开发、论文专利、后端生产工艺和应用研制，以及功效的验证与预测。

这是杉海创新推出来的超分子“1+N”材料平台，早已跟一些国外国际特别顶级的顾客达成了战略合作，我们也是资生堂去年在中国第一个开放创新投资的项目。

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自组装短肽的起源与演化

这几年，寡肽、短肽等活性成份遭到越来越多的关注。短肽由多肽不同的序列构成，为此，小分子短肽有特别大的优势，例如易吸收、无抗体性。并且，小分子短肽还有特别强的生物活性，由于它跟靶向有很明晰的结合斥力。同时，从营养的层面讲，小分子短肽不会导致营养短缺。这些都是小分子短肽的优势。

全球首个自组装短肽的发觉有一个科学追溯的故事。麻省理工的中级研究员张曙光教授是英国医院教授（英国伦敦科大学教授、美国国家发明科大学教授、美国医学与生物工程院教授）、奥地利科大学教授、日本科学推动会教授和中国黄河学者。

1989年，张曙光在研究酵母遗传学和蛋白质物理时，发觉了酵母蛋白结构域中存在一个有趣的左旋多肽片断EAK16（）短肽胶原蛋白，通过研究多肽序列，他发觉这个短肽可以在特定的调控方法下自组装，可以产生β-块状结构。并且，自组装材料还具有一定的可溶化性。

张曙光当时率领团队做了一个很有意思的研究，他将短肽弄成了二剂型，分别注射到皮肤上面，这个短肽在调控作用下，在皮肤产生三个字母“MIT”，从微观的结构看，每位字母都是三维空间结构，类似于细胞外基质的结构。

“MIT”三个字母在皮肤里没有任何功效，仅仅是展示作用。这个研究表明，这些短肽可以在可调控的基础下产生我们想让它产生的特定形貌结构，我们未来就是研究不同的形貌结构和功效之间的关系。

基于前期的工作，张曙光做了好多后续研究。打个比喻，自组装短肽的超分子行为如同美国小方块式三维乐高结构，自组装短肽实际就是单一的乐高模块，可以通过拼接的形式去产生不同的序列。右图用电镜图展示了纳米形貌。

经过科学界20多年的研究探求，自组装短肽在再生医学、药物递送、生物成像和组织工程均有不同的应用。

自组装肽在医药、医疗器械、护肤品上可以自发产生“三维支架”，它还能推动细胞纤维和组织再生。自组装短肽通过不断的自我联接生长，产生明晰的纳米纤维，纳米纤维可模拟细胞外基质，促使细胞生长。

由于细胞不是贴墙纸生长的方法，它在空间里生长，跟盖房屋一样，先打好脚手架，再一层一层地盖房屋。自组装结构类似于细胞的脚手架，可以帮助细胞更好地生长和再生。产生“三维支架”后，这个支架在神经细胞、神经主细胞、肝脏主细胞、组织工程、器官移植以及脑损伤的修补上，可以促使神经元的再度产生。

同时，科学家也研究了自组装短肽和它的多肽序列短肽胶原蛋白，以及整个序列的亲疏水性关系。整个自组装短肽，从底层技术来说，它可以基于多肽不同电性官能团设计成不同结构的短肽。

亲疏水侧链定向排列结构短肽自组装可以产生单层纳米管，以及定向排列线性结构短肽自组装产生蜂窝形结构。这种结构中间的分子间斥力可以通过STM的图进行可视化。之前国外也发表了《》《》文章，可以看见水份子之间的电负性，以及有机分子之间的电负性，可以通过材料表征的形式去可视化，我们也可以通过这些方法去看自组装过程中斥力的产生。

据悉，我们把自组装短肽的设计和传统氨基酸做区别，尝试看目前用在化装品领域的氨基酸原料是否有自组装功能，结果发觉，大部份目前早已备案的氨基酸原料都不具备自组装特点。

自组装也和近来流行的胶原蛋白有一定关系，胶原蛋白之所以能起到支撑、填充、祛皱的作用，就是由于胶原蛋白会通过双螺旋结构产生中级结构，这个中级结构会带来一些特殊功能。但胶原蛋白的分子量很大，自组装短肽作为小分子，可以通过中级结构到次级结构，以及到中级结构的自装束产生过程，去模拟胶原蛋白、弹性蛋白等在皮肤里起到的功能。

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功效强悍的自组装短肽

杉海创新战略投资的智态生创研制团队借助AI赋能的自组装肽库，经过结构预测、动力学模拟、功能筛选、实验验证、理论估算等一系列严谨流程，模拟酵母蛋白序列设计建立出系列自组装短肽，其中乙苯基八肽-1已完成新原料备案（备案号：国妆原备字）。它是中国首个超分子自组装短肽新原料，也是在全球彩妆品行业的首次应用。

我们在自组装短肽上有分子专利，包括它初期从酵母蛋白上面分离提取，到液相合成、生物合成的工艺迭代，以及备案信息的资质。

我们还研究早已完成新原料备案的乙苯基八肽-1的自组装性能，把它加到水碱液上面，刚加进去的每位短肽分子是分离的，并且24小时后，它可以长成膜。从电镜图可以看见，微观形貌有好多种，可以让它可控地产生共聚物型、长梭型以及复杂的网状结构。

我们还做了TEM剖析，通过微环境的调控对产生的纳米结构、里面具体的参数进行调整。这样一个短肽也就能跟其他活性成份共组装，也能形成活性成份，和自组装短肽诱导产生多种形貌。

举个反例，我们发觉自组装短肽和胶原蛋白还能产生雪花状的细胞外基质的结构，和维乙酸能产生蚁穴状网路，和蓝铜肽产生鸟巢状网路结构，和芋螺肽产生龙眼状网路结构。通过中级结构，在稳定性上有缺陷的原料使用过程中可以愈发稳定，同时也起到控释作用，也可以帮助整个细胞或者皮肤细胞进行更好的修补。

我们对它自组装过程中的斥力进行研究，可以看见它产生的斥力由电负性和范德华力这两种分子间斥力构成。本身它的两端带正电荷，所以它具有挺好的跨细胞膜传递作用，可以和细胞膜上面的乙酸盐等产生双配位络合物，之后通过内化作用，把自组装或则共组装的材料带入到细胞内。我们通过细胞共抚育摄入实验也可以清晰地看见这个推论。据悉，自组装短肽的高效跨膜也带来了强悍的抗菌功效。

对于自组装短肽这样一个原料，我们从成纤维细胞、角质细胞，包括各类细胞摄入的实验验证了它的安全性。从修补的疗效上，我们做了细胞凹痕实验，在不同的添加含量下，整个细胞迁移的数据十分好。

在推动损坏细胞的修补里面，自组装短肽才能有效修补SDS导致的细胞损伤，在不同含量下，它对损坏的HaCaT的细胞具有推动增殖和修补作用。

除此之外，我们发觉这个原料本身具有挺好的抵抗光老化功能。从基因组学调控的形式可以看见，自组装短肽对产生胶原蛋白，以及产生细胞外基质的基因有下调作用，之后对加速胶原蛋白降解和加速细胞外基质降解的基因有上调作用。

从整个基因组学的方法，我们也可以验证它修补光损伤的作用。在推动胶原蛋白产生里面，自组装短肽在10%、5%、1%、0.5%、0.1%等不同添加量情况下，人I型胶原蛋白浓度明显提高，具有美白和抗皱功效。

据悉，自组装短肽能促使弹性蛋白的产生，基于人皮肤成纤维细胞，自组装短肽在1000、500、90、60、30、15ppm测试含量下，有推动弹性蛋白浓度变化能力，达到紧实功效。它能够抑制胶原降解酶的抒发，在6%、3%、1%、0.6%、0.3%、0.1%，MMP-3浓度均有明显增长，在6%、3%的含量下具有一定的紧致功效。

在抑制发炎因子的抒发上，自主装短肽才能明显增加TNF-α、IL-6、IL-8的分泌。

在修补机制上，我们验证了自主装短肽能高效激活水通道蛋白，以及激活DNA损伤应答，促使损伤修补的功效。

不仅将原料运用在化妆品上，我们仍然在探求自组装短肽未来在创口修补，包括糖尿病足修补、痛风石导致的窦道修补，以及靶点给药、抗肺癌抗生素、疫苗递送等方面的应用。

在体内修补方面，自主装短肽可以促使创口结疤和组织再生，就能促使原位胶原的再生。从纤维的解剖视口面上才能看见，它可以推动毛细血窦和毛细血管的产生。因而，我们在建一个三类医疗器械的鞋厂，未来想把这样的设备用在二三类的医疗器械上。

自主装短肽能够改善人体皮肤屏障。我们做了一些参考配方，通过志愿者的数据可知，自主装短肽具有修补、去红、舒缓的功效。在胶原再生上，我们做了胶原密度的变化实验，可以看见，28天以后，建议的配方对整个胶原有显著增殖作用。

在再生医学&组织工程&医美填充上，我们做了吸血海棉，还有贴膜控释给药、疫苗递送上的工作研究，显示自主装短肽能快速止血、加速修补和有效推动组织、细胞生长的作用。

作为化妆品原料，我们对它的易用性、稳定性和配伍性做了相关研究，从低温、高湿、强光照、加速实验、定量的HPLC和失重的结果来看，它的稳定性十分好。

基于超分子“1+N”的材料平台，我们带来了中国首个超分子自组装短肤新原料——乙苯基八肽-1。未来，我们希望通过中俄科学家的合作，将更多前沿材料学的技术带到美妆行业，帮助更多国货更快速地崛起。

注：本文内容整理自张嘉恒在2023（第四届）中国化装品峰会-原料创新峰会的讲演

整理/张静